Nuclear Throne te lleva a través de una serie de Áreas.
La manera en la que pasas por las Áreas es lineal, empiezas en un mundo normal el cual es de tres niveles de largo, en la última Área aparece un jefe y luego entras en un Área de transición la cual es sólo de un nivel pero más largo. Después entras en otro mundo y el ciclo se repite a sí mismo.
La dificultad es la cantidad de Portales por los que has entrado, éso determina la cantidad de Enemigos que aparecerán en esa zona y qué tipos de Armas obtienes. Entrar en una Bóveda de la Corona o en el Área secreta de las Alcantarillas también cuenta como entrar en un Portal por lo que la dificultad sube en uno, lo que significa que obtendrás Armas mejores antes pero habrá más Enemigos en esa zona.
Para acceder a esta Área secreta se deben recoger todos los Cofres sin matar Enemigos de un nivel del Desierto y aparecerá Big Bandit que si se derrota rápidamente se abrirá un portal al Oasis.
Para acceder a esta Área secreta se debe encontrar una Tapa de Alcantarilla en las Alcantarillas y dispararle con cualquier Arma que lance explosivos, esto hará que se abra un Portal hacia las Alcantarillas de Pizza.
Abarca el nivel 2-?.
Al igual que las Alcantarillas, esta tiene poca visibilidad.
Para acceder a esta Área secreta se debe golpear con un Destornillador a un Auto con adornos dorados en el Depósito de Chatarra (En el nivel 3-1). Lo cual hará que el auto se repare y al pulsar la "E" se abrirá un Portal a la Mansión de Y.V.
Abarca el nivel 3-?.
En esta zona se encuentra un Cofre Dorado con un Arma Dorada en su interior.
Para acceder a esta Área secreta se debe tener la Mutación de ''Last Wish'' y alimentar 5 veces a una flor gigante que se encuentra en la Ciudad Congelada lo cual hará que se abra un Portal hacia la Jungla.
Abarca el nivel 5-?.
Es un Área de bosque tropical peligroso, lleno de vegetación exuberante.
Para acceder a esta Área secreta se debe presionar "E" en la parte de atrás de una Camioneta del I.D.P.D., en el tiempo en que esté en movimiento (las luces tienen que estar encendidas). Un Portal Azul se abrirá el cual te lleva a esta zona.
El cuartel general de la misteriosa I.D.P.D.
Ésta Área secreta es sólo accesible mediante el Loop.
Es un Área completa de 3 niveles, aparecen cada tipo de tropa de la I.D.P.D, incluyendo a las camionetas de la I.D.P.D y Enemigos de élite.
Abarca los niveles HQ1 a HQ3.
El último nivel es la oficina del Capitán. Derrotar al Capitán hará que termine la partida.